CAR-T terapija laikoma vienu didžiausių personalizuotos medicinos pasiekimų, nes iš esmės keičia vėžio ir kai kurių autoimuninių ligų gydymą. Iš pradžių sukurta onkologijai, ši metodika remiasi T limfocitų genetine modifikacija taip, kad jie atpažintų ir sunaikintų už įvairias ligas atsakingas ląsteles. Tai atveria naujas galimybes ne tik gydant atsparius navikus, bet ir valdant autoimunines ligas bei sutrikimus, susijusius su ląstelių senėjimu.
Šiuo metu CAR-T taikymas ypač sparčiai plečiasi už onkologijos ribų.
CAR-T terapijos išplėtimas: galimybės ir iššūkiai
CAR-T procedūra grindžiama paciento T limfocitų paėmimu, jų perprogramavimu genetinės inžinerijos būdu, kad išreikštų cheminį receptorių (CAR), šių ląstelių išauginimu in vitro ir vėlesniu sugrąžinimu į organizmą. Taip modifikuoti T limfocitai tiksliai atpažįsta žalingas ląsteles – navikines, autoreaktyvias ar pasenusias – ir jas sunaikina nesukeldami bendro, nekontroliuojamo imuninės sistemos atsako.
Šį principą dažnai aiškina „rakto ir spynos“ analogija: CAR receptorius veikia kaip raktas, atidarantis tikslinės ląstelės molekulinę spyną ir leidžiantis ją selektyviai sunaikinti.
Pirmieji klinikiniai patvirtinimai buvo gauti 2017 m. JAV ir Europoje gydant ūminę limfoblastinę leukemiją ir limfomas. Nuo tada pažanga leido tirti naujas indikacijas.
Plačiai nuskambėjo brazilo gydytojo Jonathano Miranda istorija. Jam buvo diagnozuotas pažengęs vėžys: PET tyrimas parodė 12 centimetrų kasos naviką ir pažeidimus plaučiuose, kepenyse, blužnyje ir kryžkaulio srityje. Prižiūrimas gydytojo Vanderson Rocha, jis pradėjo CAR-T terapiją. Po mėnesio atliktas pakartotinis PET tyrimas parodė beveik visišką remisiją.
Pasak Mayo Clinic specialistų, CAR-T (T ląstelių su chimériniu antigeno receptoriumi) terapija šiuo metu gali būti svarstoma gydant:
- Refrakterinę ar recidyvuojančią B ląstelių ūminę limfocitinę leukemiją
- Refrakterinį ar recidyvuojantį B ląstelių ne Hodžkino limfomą
- Refrakterinę ar recidyvuojančią mantijos ląstelių limfomą
- Refrakterinę ar recidyvuojančią folikulinę limfomą
- Refrakterinę ar recidyvuojančią daugybinę mielomą
- Kitus vėžio tipus ir medicinines būkles, kurios šiuo metu tiriamos klinikiniuose tyrimuose
Tuo pat metu Cold Spring Harbor Laboratory mokslininkai pritaikė CAR-T technologiją senstančioms žarnyno ląstelėms pelių modeliuose. Jie nukreipė terapiją į senescentes ląsteles, susijusias su žarnyno senėjimu, ir taip pavyko atkurti audinio „jaunatviškas“ savybes.
Tyrėja Corina Amor pasakojo, kad audinys „ėmė elgtis taip, kaip jaunų pelių“. Senolitikai – vaistai, skirti šalinti senas ląsteles – turi ribotą specifiškumą ir saugumą, todėl CAR-T laikoma alternatyva dėl gebėjimo taikyti terapiją į ląsteles su aiškiais molekuliniais žymenimis, pavyzdžiui, urokinazės tipo plazminogeno aktyvatoriaus receptoriumi.
Poveikis autoimuninėms ligoms
Tarptautinio Autoinimuninių ligų instituto duomenimis, nuo 5 % iki 10 % pasaulio gyventojų serga viena ar kita autoimine liga. Jos atsiranda, kai imuninė sistema nustoja skirti savas ir svetimas struktūras ir pradeda pulti sveikus audinius. Net ir taikant įprastą gydymą, dalis pacientų, sergančių refrakterinėmis formomis, pasiekia tik nestabilią kontrolę.
Autoimuninių ligų specialistė Andrea Buschiazzo aiškino, kad nuo 2022 m. Europoje aprašyti klinikiniai atvejai, kai sunkiu vilklige (lupus) sergantiems pacientams, gydytiems anti-CD19 CAR-T, pasiekta ilgalaikė remisija ir nutrauktas imunosupresorių vartojimas. Pasak jos, šis mechanizmas leidžia „giliai perstatyti imuninę sistemą, išvengti daugelio metų lėtinės imunosupresijos ir sumažinti ilgalaikių šalutinių poveikių riziką“.
Dažniausios autoimuninės ligos yra sisteminė raudonoji vilkligė, reumatoidinis artritas, Sjögreno sindromas ir sklerodermija. Tradicinis gydymas apima imunosupresorius, kortikosteroidus ir biologinius vaistus. Kai kuriems pacientams liga išlieka nevaldoma ir tenka taikyti sudėtingesnius metodus – plazmaferezę, intravenines imunoglobulinas ar hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją.
CAR-T taikant autoimuninėms ligoms, T limfocitai perprogramuojami taip, kad sunaikintų autoreaktyvias ląsteles, pavyzdžiui, B ląsteles, gaminančias ligą sukeliančius antikūnus. Tikslas – sukelti savotišką imuninės sistemos „perkrovimą“, sumažinti ilgalaikį imunosupresorių poreikį ir taip išvengti su jais susijusių komplikacijų.
Rizikos ir dabartiniai ribojimai
CAR-T terapijos išplėtimas už onkologijos ribų kelia daug iššūkių. Pirmiausia reikia aiškiai apibrėžti saugumo kriterijus prieš taikant šią technologiją žmonėms senėjimo kontekste, nes senėjimas, priešingai nei vėžys, nėra laikomas liga, kuri savaime pateisintų rizikingą intervenciją sveikiems asmenims. Į tai dėmesį atkreipia ir tyrėja Joana Neves.
Specialistai pabrėžia būtinybę tiksliai parinkti dozes ir labai atidžiai pasirinkti taikinių molekulinius žymenis. Onur Eskiocak iš Cold Spring Harbor Laboratory akcentuoja, kad uPAR žymens (urokinazės tipo plazminogeno aktyvatoriaus receptoriaus) nedideliais kiekiais randama ir sveikuose audiniuose, todėl būtina nustatyti aiškius intervencijos slenksčius ir vengti žalos sveikoms ląstelėms.
Tarp pagrindinių CAR-T terapijos rizikų minimi citokinų išsiskyrimo sindromas, laikina neurotoksikacija ir užsitęsusi imunosupresija. Dėl to gydymas turi būti taikomas tik specializuotuose centruose, laikantis griežtų saugumo protokolų.
Sudėtingoje onkologijoje, pavyzdžiui, smegenų ar kiaušidžių vėžio atvejais, dabartiniai tyrimai orientuojasi į molekulinių modelių identifikavimą, kad būtų galima pritaikyti tikslines terapijas. Autoimuninių ligų srityje jau vyksta pionieriniai klinikiniai tyrimai, kuriuose CAR-T vertinama gydant reumatoidinį artritą ir kitas iki šiol neišgydomas būkles.
